曹望森课题组发表关于慢性肾脏病表观遗传机制和干预研究的系列论文

文章来源:南京大学医学院发布时间:2017-10-18浏览次数:359

曹望森课题组发表关于慢性肾脏病表观遗传机制和干预研究的系列论文     

  

最近,我院曹望森教授课题组与刘志红院士团队及国家肾脏疾病临床研究中心合作,在慢性肾脏病表观遗传机制和干预研究方面取得重要进展。    

慢性肾脏病发病率高,认知率低,晚期伴有心血管和骨质并发症,是严重危害人类健康的重大疾病,其发病机理不明并缺乏有效干预和治疗措施。最新研究表明表观遗传DNA甲基化,蛋白质乙酰化和微小RNA修饰在慢性肾脏病的发生发展中扮演重要角色。曹望森课题组从肾脏抗衰老蛋白Klotho入手,以慢性肾脏病和肾脏纤维化小鼠为模型,研究DNA甲基化异常导致慢性肾脏病Klotho缺失的表观遗传机制和有效干预手段,经体内和体外实验证明慢性肾脏病Klotho缺失主要由DNA甲基化酶DNMT1/3a异常相关的Klotho启动子超甲基化引起,研究进一步发现中药成分大黄酸能够通过逆转DNMT1/3a异常和Klotho启动子超甲基化维持肾脏Klotho水平,有效缓解慢性肾脏病及相关的肾脏纤维化和骨质疏松病变。其相关论文 “Rhein reverses Klotho repression via promoterdemethylation and protects against kidney and bone injuries in mice with chronic kidney disease”发表于KIDNEY INTERNATIONAL ( 2017 Jan;91(1):144-156. doi: 10.1016/j.kint.2016.07.040);“Rhein reversal of DNA hypermethylation-associated Klotho suppression ameliorates renal fibrosis in mice发表于SCIENTIFIC REPORTS ( Sci Rep . 2016 Oct 5;6:34597. doi: 10.1038/srep34597)。该两篇论文第一作者为南京大学医学院和南方医科大学联合培养博士生张芹同学,刘志红院士为共同通讯作者。    

在此基础上,该课题组进一步探索了慢性肾脏病DNA甲基化异常导致Klotho缺失的上游病理因素,发现TGF b是导致慢性肾脏病DNA甲基化异常的关键致病因子。TGF b通过抑制miR-152MiR-30分别高调DNMT1DNMT3a导致Klotho启动子超甲基化下调,并通过抑制Klotho促进了肾脏纤维化的发生发展,其相关论文“TGFb-incurred epigenetic aberrations of miRNA and DNA methyltransferase suppress Klotho and potentiate renal fibrosis”发表于BBA-MOLECULAR CELL RESEARCH    (Biochim Biophys Acta . 2017 Jul;1864(7):1207-1216)。该论文第一作者为南京大学医学院硕博连读尹莎莎同学,曹望森教授为通讯作者。    

蛋白质乙酰化异常是另一个重要的表观遗传修饰现象。以往研究表明抑制组蛋白去乙酰化酶能够有效缓解慢性肾病病理损伤和骨质疏松等病理改变,但作用机理不明。该课题组发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDAC3促进PPAR g赖氨酸240265乙酰化进而增加了PPAR gKlotho的转录活性,通过逆转Klotho下调缓解慢性肾病和相关的骨质疏松样病变。相关研究“Klotho restoration via acetylation of Peroxisome Proliferation–Activated Receptor g reduces the progression of chronic kidney disease”发表于KIDNEY INTERNATIONAL  ( Kidney Int . 2017 Sep;92(3):669-679);“ Klotho preservation via histone deacetylase inhibition attenuates chronic kidney disease-associated bone injury in mice”发表于SCIENTIFIC REPORTS  Sci Rep . 2017 Apr 7;7:46195. doi: 10.1038/srep46195.该两篇论文的第一作者为南京大学医学院硕博连读林文军同学,刘志红院士为共同通讯作者。    

参加该研究计划的还有已经毕业和在读的尹莎莎博士,刘琳博士,杨俊硕士,李延宁和陈芳等同学。    

该一系列研究论文提出了新的慢性肾脏病表观遗传机制,确定了抗肾脏病中药大黄酸的表观遗传调控作用,对设计有效抗慢性肾脏病干预和治疗措施提供了新的思路。